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[文章]

人类抑郁症的性别特异性

RNA专题


关键词:转录组测序、抑郁症、特异性

中文题目:人类抑郁症的性别特异性转录特征

文章题目:Sex-Specific Transcriptional Signatures in Human Depression

期刊名:Nature Medicine    发表时间:2017.09     IF30.641

 

作者单位:美国纽约西奈山伊坎医学院神经科学系和弗里德曼脑研究所

测序产品:真核有参转录组

样品来源:人、小鼠

文章类型:研究类

 

文章摘要

重度抑郁症(MDD)是全球疾病负担的主要原因。虽然MDD病的发病率、症状和治疗都指向性别差异,但这种性别差异背后的分子机制仍未可知。这里,结合差异表达和加权基因共表达网络分析,我们提供了6个大脑区域中与MDD相关的男性和女性转录谱的综合特征。将人类特征与小鼠模型的特征重叠,并利用会聚路径来定义男性和女性压力敏感性表达的分子和生理机制。我们的结果显示了转录模式的一个主要重排,雄性和雌性的转录谱共享非常有限的重叠,这种效应在抑郁的人类和应激的小鼠中可见。我们识别男性和女性中枢基因,并确认它们作为压力易感性介质的性别特异性影响。例如,前额叶皮层中女性特异性中枢基因DUSP6的下调仅通过增加ERK信号和锥体神经元兴奋性来模拟女性的应激易感性。这种DUSP6下调也概括了抑郁症女性PFC中发生的转录重构。总之,我们的发现揭示了MDD转录水平上的性别差异,并强调了研究这种疾病的性别特异性治疗的重要性。

 

研究背景

  重度抑郁症(MDD)是一种慢性衰弱性疾病,每年影响全球3.5亿人,给社会带来重大经济和医疗负担。研究表明女性患MDD的可能性是男性的2-3倍,并表现出更高的症状严重程度、更大的功能障碍、更不典型的抑郁症状和更高的共病焦虑率。此外,患有MDD症的男性和女性对抗抑郁治疗的反应不同。同样,有大量数据显示MDD的功能性性别差异。

 

研究材料

26MDD尸检样本(13名男性;13名女性)22名对照组(13名男性;9名女性)6个大脑区域(vmPFCOFC BA11dlPFCaINSNAcvSUB)的转录组;

40只小鼠(20只雄性:10只应激,10只未应激;20名女性:10名应激和10名非应激)两个代表性脑区——vmPFcNAc的转录组

 

研究结果

1.人的MDD差异表达谱揭示了不同性别大脑区域特异性转录特征

差异表达基因分析表明,与对照受试者相比,MDD男性和女性的每个大脑区域都有显著的转录变化通过RRHO分析筛选MDD男性和女性大脑区域共有的转录变化挖掘区域特异性和性别特异性转录信号当直接比较在男性和女性MDD大脑区域观察到的转录模式时,发现在被分析的所有大脑区域中,男性MDD和女性MDD转录信号之间几乎没有重叠这些发现突出了大脑多个区域中与MDD相关的分子特征具有明显的性别差异


 

2.刺激后小鼠性别特异性转录反应

接下来,评估了小鼠在刺激后转录谱是否产生了相似的显著性别差异。在雄性小鼠和雌性小鼠中,21天的刺激诱发了一系列与抑郁和焦虑相关的行为异常分析显示DEG在几种不同的细胞类型(神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞)中表达。其中,在女性vmPFC和男性NAc中,更大比例的星形胶质细胞和神经元基因显著下调,而在男性vmPFC中,星形胶质细胞和内皮基因显著下调(扩展图2)。正如那样,RRHONAc雌性小鼠雄性小鼠转录谱的直接比较揭示了应激的雌性雄性之间不存在重叠该结果与在人类MDD中发现的一致。


 

 

3.基于网络的方法识别与MDD相关的性别特异性转录特征

为了更好地解析大脑中的性别特异性转录信号,并获得对MDD相关分子机制的新见解,我们构建了男性和女性多脑区共表达网络,该网络结合了所有6个研究的脑区。我们的分析确定了许多男性和女性转录模块,每一个都用任意的颜色命名。结果表明,MDD与几种细胞类型中发生的转录变化有关,这些变化在男性和女性中受到的影响似乎不同。事实上,我们的分析显示,MDD男性GOC相关模块富含几种细胞类型表达的基因,而MDD女性GOC模块主要富含神经元基因。


 

4.将差异基因表达与模块共表达分析重叠识别性别特异性中枢基因

接下来,我们评估了男性和女性MDD模块中DEGs的富集程度。在MDD男性中,排名最高的模块与神经冲动的传递、有机酸代谢、神经包裹和儿茶酚胺代谢的调节相关(补充表8),而排名最高的女性MDD模块与神经包裹、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性、炎症反应和突触传递相关进一步支持了MDD的两性异形特征。为了深入了解特定性别的模块组织,我们重点关注了与女性或男性MDD相关的两个排名最高的基因模块女性MDD特异性Gray26模块参与MAPK活动男性MDD特异性Peru模块富含突触传递相关基因这些结果表明,MDD女性和男性的Gray26Peru模块分别受到性别特异性调节,这可能与MDD特异性特征在两种性别中的表达明显相关。


 


 

 

5.基因网络诱导刺激后小鼠性别特异性行为改变

基于女性或雄性特异性MDD模块中模块内中枢基因的模块状态及其差异表达模式验证工作集中在DUSP6EMX1两个基因上,DUSP6通过激活ERK通路参与多种脑相关功能,是女性特异性Gray26模块中高度连接的中枢基因,转录因子EMX1,参与发育中的皮层神经元的特异性,是雄性特异性Peru模块中高度连接的中枢基因通过单纯疱疹病毒(HSV)载体来下调DUSP6的表达,一个载体来过度表达EMX1,并将它们注射到处于阈下CVS的小鼠的vmPFC结果证明了DUSP6EMX1在介导性别特异性应激易感性中的作用。这些发现验证了生物信息学分析,并证实了性别特异性转录谱在表达与人类MDD相关的应激易感性中的功能重要性。


 

6.DUSP6EMX1对突触活性的性别特异性修饰

我们评估了DUSP6下调对雌性和雄性小鼠这一区域锥体神经元兴奋性的影响。雌性vmPFCDUSP6的下调显著增加自发兴奋性突触后电流的频率这些效应是女性特有的,因为在男性vmPFC中没有观察到sEPSC频率或振幅的变化。同样,EMX1在男性vmPFC中的过表达显著增加了sEPSCs的频率这些影响是男性特有的,因为在女性vmPFC中没有观察到EPSC频率结果表明,这种等效的生化效应在女性和男性中诱导了非常不同的下游生理作用。


 

7.DUSP6EMX1控制各自基因网络

接下来评估DUSP6的下调如何改变女性的基因表达谱,以及如何影响Gray26模块基因网络的结构。雌性vmPFCDUSP6的下调导致Gray26模块基因网络的大规模重组对男性特异性Peru模块的分析也揭示了EMX1vmPFC中过度表达后的基因网络结构改变


 

 

结论

抑郁症的异质性是更好地理解它们和开发更好的治疗方法的主要障碍之一,而男性和女性MDD表现出不同的症状。我们对性别特异性转录信号的分子特征表明,MDD在男性和女性中存在很大差异。在这项研究中,我们从人类和应激小鼠的生物信息学方法的结合开始,以表征雄性和雌性中与MDD相关的转录特征。通过MDD男性和女性的转录谱,用明显的性别差异说明了MDD基因调控的巨大差异,揭示性别特异性应激易感性背后的分子和细胞机制。这些见解可用于制定选择性针对两种性别的治疗策略,为研究情绪障碍的性别差异和识别可能在调节男性和女性压力效应中起重要作用的分子途径提供了巨大的资源。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Hello ATCG 2019-11-15 11:49:07

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